えるびび＆王子の日記☆

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(1)自己免疫異常不育症


＜原因＞

母体の液性免疫反応が過剰な病態で一般 的に
アレルギーと呼ばれています。

遺伝子が母親と異なる絨毛（胎児）の一部組織ない
細胞を非自己の異物とみなして拒絶する流産です。


＜検査＞


1.抗核抗体：抗核抗体（ANA）は非特異的自己抗体です。

非自己の異物を拒絶しやすい体質と考えてよいでしょう。

胎児の拒絶の機序は未だ明らかになってはいませんが、

膠原病と同じような免疫機序に拠って絨毛を
直接拒絶していると考えられています。

拒絶される胎児は男児が多く、胎児心拍確認前の
稽留流産が多くなります。


2.ANA価を調べます。

異常診断値は40倍以上です。

保険が適応されます。不育症での陽性率は20％程度です。

3.抗リン脂質抗体

→抗リン脂質抗体（ＡＰＡ）はリン脂質に対する特異的抗体です。

リン脂質は赤血球や血管に存在します。

血管内で抗原抗体反応がおこると血管中で血液が
固まる血栓症を発症します。

心臓の冠状動脈でおこると心筋梗塞に、
脳血管でおこると脳硬塞になります。

不育症の場合は絨毛中で血栓が形成されるのが原因です。

胎児は栄養血管を断たれることで餓死に追い込まれます。

リン脂質が拒絶されるための胎児の間接的な拒絶です。

妊娠の最終経過はＧＳ（胎嚢）の確認までが多く、
胎児心拍は認められないことが多いようです。

拒絶される胎児は男児が多いようです。

検査としては抗カルジオリピン抗体（ＡＣＡ）を測定するのが一般的です。

複数の検査法があります。

ＡＣＡβ２ＧＰ１（ＹＡＭＡＳＡ法）、
ＡＣＡＩｇＧ，ＩｇＭ（ＭＢＬ法）は保険の適応になりますが
スクリーニング率が低く不育症では臨床的な価値はありません。

保険の適応にはならないＡＣＡＩｇＧ，ＩｇＭ（ＳＲＬ法）に
意義があります。

診断基準はともに1.0ＯＤ（ＯＤは吸光度の意）以上です。

陽性率は不育症全体の15％程度です。

最近では抗フォスファチジルエタノールアミン抗体（ＡＰＥ）、
抗フォスファチジルセリン抗体（ＡＰＳ）が注目されています。

しかしその陽性率はＡＣＡＩｇＧ，ＩｇＭ（ＳＲＬ法）と
大差ないようです。

両検査も健康保険の適応にはなりません。

信頼性の高い検査が保険適応にならないのは困った事です。


4.膠原病感受性HLA抗原

→膠原病発症の原因となる遺伝子、膠原病感受性HLA抗原を
　保有している習慣流産も本症に分類されます。

以下の膠原病との関係が知られています。

なお、同抗原を保有していたとしても直ちに下記膠原病を
発病するわけではありません。

例えばインスリン依存性糖尿病の一卵性双生児の一致率は
30～70％と報告されていますので、他の遺伝子や
環境因子（おそらく環境ホルモン）との相互作用によって
発病するのでしょう。

妻のHLA-DNAタイピング（B27, B51, B52, DR2, DR4）を行います。

　【クラス・抗原】 【クラス・抗原】


強直性脊椎炎 　 B＊2702,B＊2705 　 ------

ライター症候群 　 B＊2702,B＊2705 　 ------

ナルコレプシー 　 ------ 　 DR2,DR15(DRB1＊1501)

ベーチェット病 　 B51,B61 　 DRB1＊0802

慢性関節リュウマチ 　 A2,A11 　 DRB1＊0401-5

・型糖尿病 　 B54,B61 　 DRB1＊0401-5,DRB1＊0802

高安病 　 B＊5201 　 DRBI＊1501,DQB1＊0601

甲状腺機能亢進症 　 A＊0206 　 ------

橋本病 　 A＊0207 　 DRB1＊401

SLE 　 B39 　 DRB1＊1501,DQB1＊0602

クローン病 　 ------ 　 DRB1＊0405,DQB1＊0401

潰瘍性大腸炎 　 ------ 　 DRB1＊1502,DQB1＊0601

亜急性甲状腺炎 　 B35,B67 　 DRB1＊1602,DQB1＊0502

川崎病 　 ------ 　 DPB1＊0202



＜治療＞

抗核抗体陽性不育症
　→西洋医学的には副腎皮質ホルモン療法、
　　漢方医学的には柴苓湯療法を行います。

しかし、副腎皮質ホルモンは大量 投与（プレドニンにして5から10錠）が
必要ですので副作用の発現は必至で、現実的な治療法とはいえません。

全て副作用で中止せざるを得なくなり、
流産防止に成功した症例は1例も経験していません。

柴苓湯療法が現状では唯一の薬物治療です。

柴苓湯療法の流産阻止率は60％前後です。

本症に低容量アスピリン療法が行われていますが、
薬理学的にまったく根拠がありません。


■柴苓湯エキス顆粒
抗リン脂質抗体陽性不育症：西洋医学的には副腎皮質ホルモン療法、低容量 アスピリン療法、へパリン療法が適応になります。副腎皮質ホルモン療法は本症でも現実的な治療法ではありません。この結果 、低容量アスピリンがファーストチョイスになります。しかし、本症にも私は柴苓湯療法がファーストチョイスと考えています。低容量 アスピリン療法は単なる”血液を凝固しにくく”する治療でＡＣＡ抗体量 を低下させる作用はありません。このため不慮な出欠の場合にリスクが高くなります。また、動物実験で催奇形性の報告があります。（効能書にも記載されています。）これに対して柴苓湯抗体量 低下作用の原因療法ですから出血のリスクはありません。また「つわり」や「妊娠中毒」に有効で妊娠中投与の実績がある安全性が高い薬物です。ただしＡＣＡＩｇＧ，ＩｇＭが2.0ＯＤ以上では流産阻止率が悪くなるので低容量 アスピリンとの併用療法を行う必要があります。私のクリニックにおける柴苓湯療法（単独）の流産阻止率65.0％です。なおアスピリンは無効だからといって増量 してはいけません。

『トピックス』柴苓湯の自己免疫異常不育症への有効性が東大の研究チームによって基礎医学的に明らかにされました。母体にとって胎児は遺伝子の半分が父親由来の同種移植片であるため免疫的には拒絶されるべき非自己の異物です。ところが、胎児は拒絶されるどころか子宮の中で成長を遂げます。この理由はいままで医学の七不思議のひとつと考えられてきました。この機序が基礎的に明らかにされたのです。

免疫には細胞性免疫（同種免疫異常と関係があります）と液性免疫（自己免疫異常と関係があります）があり、それらに関与するヘルパーTリンパ球（Th）分泌するサイトカイン（小さいホルモンと考えて下さい）によってTh1（TＮF-α、インターフェロン-δ）とTh2（インターロイキン4等）に分類されます。妊娠によってこのTh1／Th2バランスは後者、すなわち液性免疫を優勢にすることで妊娠を維持しています。ところが、もともとアレルギー体質の人（自己免疫異常素因者）は自己免疫異常が増悪し、胎児は間接的拒絶によって流産してしまいます。柴苓湯はこのサイトカインバランスをTh1側、すなわち細胞性免疫側に比重を移す作用があり結果 的に液性免疫反応を抑制します。同じ研究で柴苓湯よりは弱いですが、当帰芍薬散にも同じような作用があることが明らかになりました。したがって当帰芍薬散も自己免疫異常不育症に有効な可能性があります。しかし私独自の研究では否定的な結果 がでています。


アスピリン製剤にはアスピリン81mgとバイアスピリンがあります。前者にはアスピリン81mgとダイアルミネート製剤が含まれています。ダイアルミネート製剤はアスピリンの胃に対する副作用を軽減するために配合されています。テレビコマーシャルの「バッファリンの半分は優しさです」の”優しさは”ダイアルミネート製剤を意味します。これに対してバイアスピリンはアスピリン100mgが含まれており、ダイアルミネート製剤は配合されていません。本症はアスピリン”低用量”療法が適応なので、アスピリン含量が少なくて副作用が少ないアスピリン81mg錠をチョイスする方がよいと考えられます。

いずれにしても、アスピリンは凝固を抑制する製剤であり、抗リン脂質抗体量 を低下させません。この点、柴苓湯は同抗体量を低下させますので、原因療法という意味で優れているのです。


『コメント』最近、「APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）の値によってアスピリンの有効性が判断できるのか？」といった問い合わせが多くなっています。例えばAPTTが35秒以下の症例に有効といった内容です。APTTは術前検査に用いられる凝固因子の検査で。正常値は25.0～45.0秒です。短縮した場合は凝固が亢進しているため絨毛血管で血栓症が起こりやすく、流産が起こりやすいとの考えです。しかし、25.0秒以下に短縮している場合はアスピリン程度では血栓症の発症を抑制できず、使用量 を誤ると出血が止まらなくなるという意味で劇薬のヘパリンを使用しなければならない病況です（不育症治療に実際に使用されています）。理論的には正当なようですが、正常値の範囲内で確かな根拠なしに診断することには疑問を感じざるを得ません。以上のような考えが広がっているのは、アスピリン療法を行ったにもかかわらず流産を阻止し得なかったアスピリン無効の症例が多数存在していることにあります。流産の原因が凝固系に関係した抗カルジオリピン抗体陽性不育症は前述したように不育症の15％程度です。また、最近では凝固第・因子値を根拠にアスピリン、へパリンを行っている施設がありますが、正常値での治療はＡＰＴＴと同様に疑問があります。

アスピリンで流産阻止できなかった症例は、あとでお話するように、流産胎児が正常染色体児である限り原因が他にあると考えるべきなのです。凝固系にこだわりが強い医師は次にお話する不育症の60％を占める同種免疫異常不育症を意図的に軽視する傾向が強いのが特徴です。不育症はあくまで本HPに記載した全ての検査を行って原因を総合的に判断することで治療に着手すべきなのであって、不育症を凝固系異常に完結しようとする「木を見て森を観ない」偏狭な不育症観は問題です。生存できる胎児は一人でも死なせてはいけないのです。

さらに新しい”凝固派”が加わりました。流産の組織検査で絨毛血管にフィブリン沈着が認められた場合は流産の原因が凝固亢進にあるとの考えです。彼等は、この場合、例え抗カルジオリピン抗体やループスアンチコアグラントが陰性であってもアスピリン療法や、時にはリスクが高いヘパリン療法も行う必要すらあると主張しています。ちなみに、ヘパリンの自己注射は医師法十七条違反です。私はフィブリン沈着は流産の原因ではなく結果 だと考えています。胎児が死亡して稽留流産の状態になると絨毛の血液の循環不全が起き最終的には停止しますので血栓を生じます。凝固亢進が原因の不育症は多く見積もっても全体の15％でしかありません。”凝固派”の増加はリンパ球移植はリンパ球分離作業が煩雑で専門のスタッフが必要なため、どこの施設でも実施できる治療ではないので、そこで簡単に行えるアスピリン療法を不育症治療の本流にしたいとの考えが背景にあるのではないかと私は疑ってます。

膠原病感受性HLA保有不育症：膠原病になりやすい体質を改善すると意味で柴苓湯療法が行なわれます。
すなわち、すべての自己免疫異常不育症には柴苓湯がファーストチョイスの薬物なのです。